Mlečići, koji su predviđali skori rat s Mađarima i svojim starim suparnicima Đenovežanima, želeli su, da za iduće borbe nađu potpore kod Dušana. Radi toga je jedan njihov poslanik, praćen trojicom Dubrovčana, krenuo u Srbiju 6. aprila 1349. Mletačka želja je bila, da car Dušan dobije slobodne ruke, da bi mogao, nesmetan ni od koga, priteći u pomoć njima, u času potrebe. Poslanstvo je s toga trebalo, da, pored izvesnih svojih pitanja o pregovorima i carini, posreduje i za mir između Srbije i Vizantije i Srbije i Bosne. Kako od tog poslanstva nije bilo odmah povoljna odgovora, ban je poslao u Mletke svog kneza Ninoja da požuri stvar moleći troje: 1) da Republika posreduje kod cara, da se između njih utvrdi "ljubav, dobra volja i sloga"; 2) da mu obreče pomoć, ako bi došlo do čega povodom podizanja njegova novog grada, po svoj prilici Novog na ušću Neretve; 3) da Republika primi pod svoju zaštitu njega i njegova mesta. 16. jula rešeno je u Mlecima, da se odgovori banu, kako će se Republika odmah obratiti caru; ali su primećivali banu, kako im se čini nezgodno da on podiže grad na zemljištu, koje je još uvek sporno među njim i carem.

Mletačko poslanstvo uspelo je da reši kod cara samo svoja pitanja. I Dubrovčani su izradili ukidanje novoodređene carine u Trebinju. U pogledu sporazuma s banom car nije imao nikakva novog razloga, da menja svoje ranije dobro poznato mišljenje; bez popuštanja banova pregovori će ponovo ostati na pređašnjoj mrtvoj tačci. Još manje je hteo Dušan da popušta u pitanju Vizantije. Zar da sklapa mir s njom sad, kad je ona očevidno u nazatku i da pred njim kao pobediocem već blešte u daljini kubeta samog Carigrada? Mesto da sklapa mir po predlogu Mletaka, Dušan misli da i sami Mleci treba da uđu u rat, da mu flotom pomognu osvojiti Carigrad i da za to dobiju nagradu bilo u Carigradu, čitav kraj Galate, bilo epirski despotat. Njegov poslanik, Kotoranin Mihajlo Buća, polazi u proleće 1350. god. s naročitom misijom, da taj carev plan podrobnije razvije pred mletačkim senatom i pridobije Republiku za nj. Mleci, zapleteni u sukobe s Đenovom, a i inače voleći da Carigrad drže slabi grčki carevi, kojima će njihova pomoć biti često potrebna, nego moćni srpski car, odbili su da uđu u taj savez. Njihova se vlada branila svojim obavezama prema grčkim carevima, odnosno sad prema obojici, i grčkom i srpskom, i izjavljivala da ne može bez nužde gaziti zakletve. Isto tako Mlečani su odbili i carevu želju, da se radi toga lično sastanu on i dužde Andrija Dandalo, u Dubrovniku ili na ušću Neretve.

U jesen 1350. god., pored svih mletačkih nastojanja da se postigne sporazum, izbio je rat između Srbije i Bosne. Povod su dali Bosanci. Oni su češće pravili ispade na granici i vršili pljačke, od kojih je jedan upad u Konavlje, pred Božić 1349. god., bio većeg obima. U Dubrovniku se već tada mislilo, da bi to mogao biti povod za rat. Carev poslanik u Mlecima prebacio je 13. aprila 1350. Republici, da je Dušan na njihovo zauzimanje imao obzira prema banu, a taj je dobro zlim vratio i pljačkao i uzimao njegova mesta i zemlje, pa to čini i sada. S toga neka ga Republika opomene da vrati i nadoknadi štetu, inače će ban imati da oseti carevu osvetu. Mlečani su doista pokušali da posreduju, ali uzalud. Dušan je tražio vraćanje Huma, a ban Stepan nije hteo ni da čuje o tome. Caru je bilo, vele docnije vesti, pala na um i ova kombinacija: da njegov sin Uroš uzme banovu kćer Jelisavetu i da s njom dobije Hum kao miraz, da tako poštedi banovu osetljivost. Kad ban nije pristao ni na to, rat je postao neizbežan.

Sam car Dušan, praćen caricom i mladim kraljem Urošem, krenuo je protiv bana, oktobra 1350. god., sa jakom vojskom i sa četiri lađe. Možda mu je došlo nešto pomoćnih četa i od njegove sestre, udovice Mladena Šubića. Dušanova vojska osvoji čitav kraj na ušću Neretve i pođe prema Cetini. Trogir i Šibenik pozdraviše cara i odlikovaše ga svojim poklonima. Upada u oči, da Dušan osvajanje Huma nije preduzeo iz Trebinjske oblasti, i da napad na Bosnu nije izvršio neposredno iz Raške, nego tim zaobilaznim putem. Nameće se s toga misao, da je taj Dušanov pohod imao i nekih drugih ciljeva. Možda je car hteo da davno izgubljene zapadne delove Huma svojim prisustvom opomene na staru pripadnost; ili je možda hteo da preduzme štogod i u korist oblasti Šubića i svoje sestre, što nam izgleda manje verovatno; ili je akcijom na toj strani hteo da življe zainteresuje Mlečiće za savez s njim. Dubrovački pisci kazuju, da se ban Stepan povukao u planine, a Dušan da je "ognjem i mačem" prodro do Bobovca. Srpski letopisi imaju o tom pogrešnu hronologiju, a beleže da je car "svu (Bosnu) povinuo poda se". Uz cara je, u ovoj borbi, pristao i izvestan broj bosanske vlastele, nesumnjivo pravoslavne i bogumilske, koja je bila protivnik verske politike banove. Usred opsade tvrdog bosanskog grada stigoše Dušanu nepovoljni glasovi iz Maćedonije i on, s toga, prekide dalje bavljenje u Bosni, svrati u Dubrovnik (oko 13. novembra) i odatle požuri da čas pre stigne na južno bojište.

Kad je car napustio Bosnu, vratiše se banovi ljudi opet u svoje stare oblasti. 20. avgusta 1351. naredila je Mletačka Republika Šibeničanima, da vrate banu roblje, a ovaj njima da naknadi štete, da bi unapred mogli živeti u ljubavi; a 22. novembra pročitana je u dubrovačkom Velikom Veću banova poruka, da mogu njihovi trgovci dolaziti u njegove zemlje bez ikakva straha i tu trgovati kao u samom Dubrovniku.